Я пробовал numba — прикольно, иногда реально ускоряет без переделок, просто ставишь декоратор. Но если код слишком замороченный, может выдать ошибки или не так сильно помочь. С Cython сложнее, нужно переписывать, а PyPy у меня глючит с некоторыми библиотеками, так что в итоге оптимизирую только самые жрущие циклы руками.